IF82.9 Nature Medicine│CLDN6特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞在复发或难治性CLDN6阳性实体瘤患者中的安全性和有效性IF82.9 Nature Medicine│CLDN6特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞在复发或难治性CLDN6阳性实体瘤患者中的安全性和有效性 配图：
总述： CAR-T细胞疗法在B细胞肿瘤和多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤中显示出显著的治疗效果，但它们在实体瘤中的疗效有限。这在一定程度上是由于在识别高度特异性的癌症靶点方面存在挑战，以及CAR-T细胞在肿瘤微环境中的扩增和持久性较差。Claudin6（CLDN6）是一种紧密连接蛋白，已被确定为免疫治疗的潜在靶标，因为它的表达在健康的成人组织中受到抑制，但在各种实体瘤中异常表达。CLDN6通常在生殖细胞肿瘤（GCT）、上皮性卵巢癌（EOC）和其他实体瘤中表达。该研究开发了靶向CLDN6的第二代CAR，结合纳米颗粒表达CLDN6的RNA疫苗（CARVac），可放大CAR-T细胞的反应。CAR-T细胞和CARVac的安全性均可控。最常见的治疗中出现的不良事件（TEAE）是血液学毒性和CRS，它们主要是1-2级且可控。1例患者出现1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），可自行消退。两名患者在剂量水平2（DL2）时出现剂量限制性毒性（DLT），一名患有噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），另一名患者患有长期全血细胞减少症。该试验报告未经证实的客观缓解率（ORR）为33%，其中1例完全缓解和1例部分缓解。中位缓解持续时间（DOR）为2.8个月。值得注意的是，GCTs患者在淋巴细胞清除的DL2治疗下表现出更高的ORR和更长的无进展生存期（PFS）。该试验还探讨了CLDN6 CAR-T细胞的药代动力学，观察到基于剂量水平和淋巴细胞耗竭的细胞扩增和持久性的显着变化。发现临床结果与CLDN6肿瘤表达水平和CAR-T细胞扩增之间存在直接相关性。总之，该试验证明了CLDN6特异性CAR-T细胞与CARVac联合治疗高CLDN6表达实体瘤的新方法的潜力。可控的安全性以及抗肿瘤活性的证据，特别是在GCT患者中，突出了这种治疗在难以治疗的实体瘤适应症中的前景。需要进一步的研究来优化剂量、控制毒性和提高疗效。 引用文献：Mackensen A, Haanen JBAG, Koenecke C, Alsdorf W, Wagner-Drouet E, Borchmann P, Heudobler D, Ferstl B, Klobuch S, Bokemeyer C, Desuki A, Lüke F, Kutsch N, Müller F, Smit E, Hillemanns P, Karagiannis P, Wiegert E, He Y, Ho T, Kang-Fortner Q, Schlitter AM, Schulz-Eying C, Finlayson A, Flemmig C, Kühlcke K, Preußner L, Rengstl B, Türeci Ö, Şahin U. CLDN6-specific CAR-T cells plus amplifying RNA vaccine in relapsed or refractory solid tumors: the phase 1 BNT211-01 trial. Nat Med. 2023 Nov;29(11):2844-2853. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02612-0. |
