│IF16.6 Nature Communications│下丘脑神经元中CerS6依赖的神经酰胺合成促进ER /线粒体应激，并损害肥胖小鼠的葡萄糖稳态

IF16.6 Nature Communications│下丘脑神经元中CerS6依赖的神经酰胺合成促进ER /线粒体应激，并损害肥胖小鼠的葡萄糖稳态

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总述：下丘脑神经酰胺的失调与控制能量和葡萄糖稳态的神经元通路被破坏有关。神经酰胺是一组鞘脂，在控制食欲、脂肪酸和葡萄糖稳态方面发挥作用。在下丘脑中，神经酰胺合成的增加与内质网应激以及全身能量和葡萄糖调节的紊乱有关。

研究发现，在体外的肥胖小鼠中，下丘脑神经元中产生的神经酰胺合酶6（CerS6）的表达增加会导致脂毒性。这些神经元中CerS6的条件性缺失可减轻体重增加并改善高脂肪饮食（HFD）的葡萄糖代谢。下丘脑包含对能量平衡调节至关重要的特殊神经元。下丘脑内的关键神经回路，如含有刺鼠相关肽（AgRP）和前黑皮质素（POMC）细胞的神经回路，调节食欲和能量消耗，慢性营养过剩。如HFD引起的营养过剩，会导致下丘脑脂肪毒性，导致代谢健康问题，包括胰岛素和瘦素抵抗。确定导致下丘脑功能障碍的脂质种类对于解决肥胖和相关代谢紊乱至关重要。该研究调查了各种CerS的作用。研究发现，下丘脑神经元中源自CerS6的C16：0神经酰胺会引起细胞器应激，并导致线粒体形态和功能发生变化，从而影响饮食诱导的肥胖症的代谢控制。下丘脑神经元中CerS6依赖性神经酰胺的形成诱导内质网/线粒体应激并改变线粒体动力学，影响葡萄糖代谢。比较CerS1在下丘脑神经元中的作用发现，CerS1对小鼠HFD喂养的葡萄糖代谢没有显着影响。下丘脑神经元中CerS6缺乏，可减少饮食引起的肥胖并改善葡萄糖处理。这在下丘脑腹内侧核（VMH）中表达类固醇生成因子1（SF-1）的神经元中尤为明显。该研究为特定神经酰胺合酶在下丘脑神经元中的作用及其对代谢过程的影响提供了新的见解。这些发现有助于更深入地了解肥胖所涉及的分子机制，并为有针对性的治疗干预提供潜在的途径。

引用文献：Hammerschmidt P, Steculorum SM, Bandet CL, Del Río-Martín A, Steuernagel L, Kohlhaas V, Feldmann M, Varela L, Majcher A, Quatorze Correia M, Klar RFU, Bauder CA, Kaya E, Porniece M, Biglari N, Sieben A, Horvath TL, Hornemann T, Brodesser S, Brüning JC. CerS6-dependent ceramide synthesis in hypothalamic neurons promotes ER/mitochondrial stress and impairs glucose homeostasis in obese mice. Nat Commun. 2023 Nov 29;14(1):7824. https://doi.org/10.1038/s41467-023-42595-7.