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│IF56.9 Science│ROS诱导的核糖体损伤是ZAKα介导的肥胖和衰老代谢下降的基础

核糖体IF56.9 ScienceROS诱导的核糖体损伤是ZAKα介导的肥胖和衰老代谢下降的基础

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总述:当核糖体在mRNA翻译过程中停滞和/或碰撞时,核糖体监视机制被激活。这些途径预示着核糖体毒性应激的存在,并协调非生产性核糖体的分解。核糖体结合和应激敏感的MAP3激酶ZAKα是核糖毒性应激反应( RSR )的枢纽,通过应激相关的MAP激酶p38JNK最终激活和信号传导。RSR途径是非必需的,并且对翻译问题发生的体内条件和RSR在生理上重要的环境知之甚少。本研究证实,在细胞模型中,ROS激活了RSR,与核糖体的停滞和碰撞有关。体外翻译反应强调,这些作用主要是由可溶性翻译因子介导的,包括转移RNA。当暴露于ROS病理性爆发时,缺乏ZAKα基因的发育中的斑马鱼幼鱼受到强烈保护,避免早期死亡,这可能是由于防止了RSR诱导的程序性细胞死亡。高脂高糖(HFHS)饮食与啮齿动物的体重快速增加和ROS驱动的病理有关,ZAK KO小鼠被保护免受代谢不适应的早期表现,包括血糖不耐受和肝脏脂肪变性。这些表型伴随着ZAK KO小鼠肝脏中RSR信号的失调。在HFHS喂养的小鼠中,高度翻译的肝脏mRNA显示出核糖体的延迟和排队增加,表明存在已知的ZAKα激活结构。最后,雄性小鼠的衰老也与ROS生成增加和代谢恶化有关,表现为血糖耐受不良、随机肝脂肪变性和棕色脂肪组织变白。ZAK KO小鼠对所有这些代谢衰老的特征都有保护作用。研究揭示了ROS是翻译畸变和RSR激活的生理相关来源。此外,受损的核糖体至少构成了代谢应激信号的一部分,导致肥胖和衰老中不必要的代谢不适应。小鼠Zak基因缺失对这些反应提供了强有力的保护,因此,ZAKα激酶可能是代谢疾病(如非酒精性脂肪性肝炎、高血压和血脂异常)的潜在药物靶点。

引用文献:Snieckute G, Ryder L, Vind AC, Wu Z, Arendrup FS, Stoneley M, Chamois S, Martinez-Val A, Leleu M, Dreos R, Russell A, Gay DM, Genzor AV, Choi BS, Basse AL, Sass F, Dall M, Dollet LCM, Blasius M, Willis AE, Lund AH, Treebak JT, Olsen JV, Poulsen SS, Pownall ME, Jensen BAH, Clemmensen C, Gerhart-Hines Z, Gatfield D, Bekker-Jensen S. ROS-induced ribosome impairment underlies ZAKα-mediated metabolic decline in obesity and aging. Science. 2023 Dec 8;382(6675):eadf3208. https://doi.org/10.1126/science.adf3208.


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