│IF30.8 nature genetics│同种异构体水平的全转录组关联分析揭示了人脑神经精神疾病的遗传风险机制│IF30.8 nature genetics│同种异构体水平的全转录组关联分析揭示了人脑神经精神疾病的遗传风险机制 配图： 总述： 遗传学与转录组学结合的研究方法，在探索性状相关的遗传位点时面临着一个显著挑战，这主要源于对总基因表达作为分子结果测量的过度依赖。这一问题在大脑的研究中尤为突出，因为大脑中的广泛剪接作用产生了每个基因多种不同的转录异构体。这些异构体的复杂性，加之基因表达在脑中的多样性，使得仅凭单一遗传标记（如顺窗口变量）进行同形级别的建模变得不足以捕捉到这种复杂性。这种局限性导致传统方法在发现性状相关的遗传位点方面效率不高。 为了克服这个难题，研究人员引入了isoTWAS——一种多变量分析框架。这一框架创新地整合了遗传学、同型水平表达和表型关联的分析。与传统的基因水平方法相比，isoTWAS提高了对异构体和基因表达的预测准确性。这一进步不仅产生了更多可测试的基因，还显著增强了揭示性状关联的能力。在对15种神经精神特征进行的全基因组关联研究中，isoTWAS帮助研究人员发现了更多与这些性状相关联的位点。 isoTWAS的应用揭示了那些在基因水平上无法检测到的多种性状关联。这在精神分裂症和多种疾病的研究中尤为明显，例如，在PCLO基因中，研究人员发现了与AKT3、CUL3和HSPD1基因相关的特定亚型。这些发现突出了在综合研究方法中纳入同型水平分辨率的重要性，尤其是在探索脑相关性状时。 综上所述，isoTWAS框架的引入标志着遗传学和转录组学研究方法的一个重要进步。通过更精细地预测和测试基因表达及其异构体，isoTWAS增强了我们发现与特定性状相关联的遗传位点的能力。这一方法对于深入理解大脑及其他复杂器官的功能机制具有重大意义，并为个性化医学的发展提供了新的视角和工具。引用文献：Bhattacharya, Arjun., Bhattacharya, Arjun., Bhattacharya, Arjun., Vo, Daniel D., Vo, Daniel D..Isoform-level transcriptome-wide association uncovers genetic risk mechanisms for neuropsychiatric disorders in the human brain. Nature genetics, 2023. https://doi.org/10.1038/s41588-023-01560-2 |
