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│IF37.8 Circulation│MDM2调控HIF信号导致肥厚性心肌病微血管功能障碍

IF37.8 CirculationMDM2调控HIF信号导致肥厚性心肌病微血管功能障碍

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总述:微血管功能障碍在心脏病理性重中属常见现象,被认为在肥厚性心肌病(HCM)的发病机制中起重要作用,HCM是一种由肌基因突变引起的疾病。研究人员假设HCM的微血管功能障碍继发于微血管异常生长,并且可能与心室肥厚无关。

本研究使用多模态成像方法追踪携带肌小节基因Mybpc3 (心肌肌球蛋白结合蛋白C3)或Myh6 (肌球蛋白重链6)突变的HCM小鼠模型中微血管功能障碍的时序性。采用互补的分子方法来评估蛋白质数量、相互作用和翻译后修饰,以确定调节这种反应的机制。并且使用遗传和药理学方法在体内操纵选择的分子途径来验证这些机制。

研究结果发现HCM模型的微血管功能障碍继发于产后早期心肌毛细血管生长减少,可能发生在心肌肥厚发生之前。E3泛素蛋白连接酶MDM2(小鼠双分钟2)通过典型和非典型机制动态调节HIF1α(缺氧诱导因子1 α)和HIF2α(缺氧诱导因子2 α)/EPAS1(内皮PAS结构域蛋白1)的蛋白稳定性。在心肌毛细血管生长的关键时期,HIF失衡导致促血管生成基因表达减少。在两种HCM模型中,通过遗传或药理学方法降低MDM2蛋白水平可使HIF蛋白水平正常化,并阻止微血管功能障碍的发展。

总之,研究结果表明,肌瘤突变导致心肌细胞MDM2信号异常,甚至在心肌细胞肥大发生之前就可能发生。重要的是,出生后心肌细胞MDM2信号的早期病理改变导致成年动物心肌微环境的持续变化。本研究强调了在疾病发展的早期阶段靶向HCM的重要性,以成功预防该疾病中心肌的长期病理性重构。

引用文献:Shridhar P, Glennon MS, Pal S, Waldron CJ, Chetkof EJ, Basak P, Clavere NG, Banerjee D, Gingras S, Becker JR. MDM2 Regulation of HIF Signaling Causes Microvascular Dysfunction in Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2023 Dec 5;148(23):1870-1886. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064332


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