│IF 6.548 Communications Biology │NLRP1的最新进展及其提出的问题

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总述：NLRP1已被证明与心血管疾病、神经退行性疾病、肠道疾病、眼部疾病和肺部疾病等广泛疾病有关，类似于NLRP3的描述和特征。两个主要因素影响了我们对NLRP1生物学的理解和发展；（1）小鼠和人类之间的差异显著限制了在疾病模型中对NLRP1的研究。（2）缺乏真正的NLRP1激动剂和拮抗剂来解剖NLRP1的功能。然而，最近的突破性研究重新调整了对NLRP1功能的理解。发现和表征具有炎症小体病变的人类变异体提供了对失调的NLRP1诱导炎症的生物学结果和潜在疾病表型的见解。值得注意的是，发现应激反应（如核糖体应激）通过ZAKα介导的信号传导、蛋白质折叠和还原应激诱导NLRP1活性，可以推测与NLRP3相似，NLRP1对应激的反应是一种类似的免疫反应，作为对失调的稳态的传感器。然而，NLRP1和NLRP3之间的差异可能在于每个炎症小体活跃的细胞类型；NLRP3主要在髓系细胞中表达活跃，而NLRP1则主要在非髓系细胞中表达活跃。这种差异与每个炎症小体的组织特异性表达以及它们在疾病器官中的贡献有关。无论是组合使用还是单独使用，这些炎症小体都在疾病的发生和发展中发挥着重要作用。

此外，可以假设在炎症小体中可能存在冗余，与其他模式识别受体（如Toll样受体）的观察结果一致。NLRP1在缺乏NLRP3表达的细胞中通过ZAKα被原型NLRP3（尼格酸）和AIM2（聚（dA:dT））激动剂激活。NLRP1可能默认成为细胞应激的代理传感器，尽管反应动力学较慢。相反，这可能引发一个可能性，即通过高效抑制剂靶向NLRP3可能无意中激活NLRP1并维持炎症环境。因此，由于物种差异和在小鼠疾病模型中对NLRP3生物学的重度依赖，导致在许多疾病中NLRP3的突出作用的假设以及与之相关的治疗策略可能忽视了NLRP1的潜在作用。为了解决这些问题，研究人员开发一个“人源化”的NLRP1小鼠或其他模型系统，这可能会在我们对NLRP1和炎症小体在疾病表型中的作用的理解上起到转变性的作用。特定NLRP3小分子抑制剂MCC950的发现显著增强了对NLRP3功能、病理生理学和治疗潜力的研究。最近描述的一种新型双重NLRP1和NLRP3抑制剂ADS032，可能为研究NLRP1炎症小体生物学和探索靶向NLRP1的治疗潜力提供有用的工具。此外，未来在疾病的人体器官模型或临床分离物中的研究可能为了解NLRP1在疾病中的作用提供重要见解。

引用文献：Barry, K., Murphy, C. & Mansell, A. NLRP1- A CINDERELLA STORY: a perspective of recent advances in NLRP1 and the questions they raise. Commun Biol 6, 1274 (2023). https://doi.org/10.1038/s42003-023-05684-3