│IF:16.8 Nature Structural & Molecular Biology│设计靶向致癌转录因子激活结构域的小分子。

│IF:16.8 Nature Structural & Molecular Biology│设计靶向致癌转录因子激活结构域的小分子。

配图：

总述：基因编码的转录因子（TFs）在癌症中经常发生突变或功能失调，因此，这些TFs成为了肿瘤学研究中备受关注的潜在治疗靶点。转录因子是最有吸引力的治疗靶点之一，但在很大程度上被认为是"不可药物化"的，部分原因是由于其激活结构域的固有无序性。

在这里，证明了雄激素受体作为去势抵抗性前列腺癌的治疗靶点，其活化结构域的芳香性是其作为转录因子活性的关键，使其在被雄激素激活后转位到细胞核并分隔成转录凝聚体。基于对稳定此类缩合物的相互作用和结构域在缩合时采用的结构的理解，优化了之前通过表型筛选确定的小分子抑制剂的结构。优化后的化合物对其靶标具有更强的亲和力，抑制雄激素受体依赖的转录程序，在细胞和体内的去势抵抗性前列腺癌模型中具有抗肿瘤作用。这些结果表明，有可能合理地优化，甚至有可能设计靶向致癌转录因子激活结构域的小分子。

研究人员的方法基于对一个通过表型筛选初步鉴定的类药小分子的合理优化，是对基于AR缩合抑制剂的鉴定和通过在现有配体中添加亲电弹头靶向AR AD的Cys残基的替代策略的补充。总之，研究人员为进一步开发抗CRPC药物奠定了基础，并提出了一个通用的框架，用于以治疗意图为目标，靶向致癌转录因子中固有无序区域的相分离能力。

引用文献：Basu, S., Martínez-Cristóbal, P., Frigolé-Vivas, M. et al. Rational optimization of a transcription factor activation domain inhibitor. Nat Struct Mol Biol 30, 1958–1969 (2023). https://doi.org/10.1038/s41594-023-01159-5