│IF16.6 Nature Communications│通过非编码CRISPR筛选系统表征MLL-r白血病中HOXA

│IF16.6 Nature Communications│通过非编码CRISPR筛选系统表征MLL-r白血病中HOXA9下游靶点

配图：

在白血病的发病机制中，HOXA9的失调在转化和维持疾病中扮演了关键角色。作为一种同源盒转录因子，HOXA9如何通过结合非编码调控序列来控制下游基因，一直是血液肿瘤学领域的重要研究课题。在这项研究中，研究人员通过对HOXA9结合峰进行深入分析，揭示了其在白血病中的作用机制，特别是在控制特定基因表达方面的角色。

研究方法

研究人员使用ChIP-seq技术鉴定了229个HOXA9结合峰，并通过CRISPR技术进行了dropout筛选。这一策略使研究人员能够精确地定位HOXA9在基因组中的作用位点，并识别与白血病相关的关键非编码区域。综合数据分析揭示了一系列重要的非编码区域，这些区域在白血病的发展中起到了关键作用。研究人员特别关注了位于FLT3远端增强子和CDK6内含子的非编码命中区域。通过在这些位点进行cas9编辑和dCas9-KRAB沉默，研究人员发现了它们对相应基因转录的显著影响。这些编辑在体外和体内实验中均显著抑制了细胞增殖。

研究人员进一步使用RNA-seq和Q-PCR分析了HOXA9及其下游功能基因的表达变化。染色质可及性的变化和染色质构象的评估揭示了HOXA9如何通过非编码区域影响基因表达。这些发现为理解HOXA9在白血病中的调控网络提供了新的视角。

通过本研究，不仅加深了对HOXA9在白血病中作用机制的理解，而且为开发新的治疗靶点提供了可能。研究人员强调了非编码区域在白血病发病过程中的重要性，并揭示了这些区域如何与HOXA9相互作用来重塑指定MLL-r依赖性的调控网络。

引用文献：Wright, Shaela., Zhao, Xujie., Zhao, Xujie., Rosikiewicz, Wojciech., Mryncza, Shelby..   Systematic characterization of the HOXA9 downstream targets in MLL-r leukemia by noncoding CRISPR screens. Nature communications, 2023 .

https://doi.org/10.1038/s41467-023-43264-5