│IF16.6 Nature Communications│ER吞噬受体的功能是通过磷酸化依赖的泛素化途径调节的

│IF16.6 Nature Communications│ER吞噬受体的功能是通过磷酸化依赖的泛素化途径调节的

配图：

总述：内质网(ER)的选择性自噬被称为ER吞噬，是内质网重塑的重要调节因子，在环境变化时维持细胞稳态至关重要。最近发现FAM134家族的成员在应激诱导的ER吞噬中起着关键作用。然而，它们如何被激活的机制在很大程度上仍然未知。在这项研究中，研究人员分析了FAM134的磷酸化作为FAM134驱动的ER吞噬对雷帕霉素mTOR抑制的触发因素。激酶抑制剂的公正筛选显示，CK2对于FAM134B和 FAM134C驱动的mTOR抑制后ER吞噬至关重要。此外，本研究表明，ER吞噬受体受泛素化事件的调节，El抑制剂抑制Torinl诱导的ER吞噬通量。利用超分辨率显微镜，发现CK2活性对于高密度FAM134B和FAM134C簇的形成至关重要。此外，FAM134B和FAM134C的密集聚集需要磷酸化依赖的FAM134B和FAM134C泛素化。用CK2抑制剂SGC-CK2-1或FAM134B和FAM134C磷酸化位点突变处理可阻止FAM134蛋白的泛素化、高密度簇的形成以及Torinl诱导的ER吞噬通量。因此，本研究认为内质网吞噬受体的CK2依赖性磷酸化先于内质网吞噬通量的泛素非依赖性激活。这些结果表明FAM134蛋白的磷酸化依赖泛素化是FAM134B和FAM134C在ER吞噬活性位点高密度聚集的驱动力。总之，本研究的数据表明CK2在mTOR抑制下的磷酸化，以及磷酸化依赖的FAM134蛋白泛素化在FAM134B和FAM134C驱动的ER吞噬的调节和激活中起着重要作用。在未来的研究中，研究人员假设磷酸化依赖的泛素化促进了高密度FAM134簇的形成，可能是通过引入相邻FAM134分子之间的构象变化和/或通过招募具有寡聚特性的细胞质因子来形成内质网囊泡。由于FAM134C是FAM134B的增强子，研究人员进一步假设，预先存在的泛素化的FAM134C纳米级簇可能作为ER吞噬底物的收集点，随后作为FAM134B的成核点，这就是在Torinl处理后迅速出现第二个更大的FAM134B簇群的原因。这可能意味着FAM134C也是其他内源性表达的吞噬受体的增强剂。

引用文献：Berkane, R., Ho-Xuan, H., Glogger, M. et al. The function of ER-phagy receptors is regulated through phosphorylation-dependent ubiquitination pathways. Nat Commun 14, 8364 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-44101-5