IF 16.6 Nature communications│血液DNA甲基化分析鉴定肺动脉高压组织蛋白酶Z失调

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总述：肺动脉高压（PAH）是一种以肺血管重构和右心衰竭为特征的严重疾病，常导致患者过早死亡。在PAH的病理机制研究中，DNA变异的作用已被广泛认识，但表观遗传变化在PAH易感性中的角色还不十分清楚。为了解决这一关键问题，研究人员开展了一项全表观基因组关联研究（EWAS），旨在探索与PAH相关的表观遗传标记。在这项研究中，研究人员分析了429名PAH患者和1226名健康对照个体的DNA样本，覆盖了865,848个CpG位点，这是DNA甲基化的主要形式之一。研究结果揭示了与PAH显著相关的三个CpG位点：Cathepsin Z（CTSZ, cg04917472）、保守寡聚高尔基复合物6（COG6, cg27396197）和锌指蛋白678（ZNF678, cg03144189）。这些位点在PAH患者中表现出高度的甲基化状态，即使在随访一年的PAH患者中也是如此。值得注意的是，在16个已知与PAH相关的基因中，仅有BMP10的cg10976975位点在PAH患者中显示出显著的高甲基化。这一发现指向了BMP10在PAH发病机制中可能扮演的重要角色。此外，研究人员还观察到CTSZ基因的高甲基化与血液中组织蛋白酶Z mRNA水平的降低有关。这表明CTSZ的甲基化状态可能影响其蛋白表达，进而在PAH的发病过程中发挥作用。为了进一步探究CTSZ在PAH中的功能，研究人员在人类肺动脉内皮细胞中敲低了CTSZ的表达，并观察到caspase-3/7活性的显著增加。这一结果表明，CTSZ在维持肺血管内皮细胞的稳定性方面可能起着关键作用，其表达的减少可能促进了细胞凋亡，从而加剧了肺血管重构。此外，研究还揭示了在PAH中DNA甲基化谱的整体改变，特别是在肺内皮功能修饰因子如CTSZ的甲基化状态。这些改变可能反映了PAH病理过程中的细胞内通讯异常，可能对肺血管的结构和功能产生深远影响。

引用文献：Ulrich, Anna., Wu, Yukyee., Draisma, Harmen., Draisma, Harmen., Wharton, John..   Blood DNA methylation profiling identifies cathepsin Z dysregulation in pulmonary arterial hypertension. Nature communications, 2024, .DOI：10.1038/s41467-023-44237-4

DOI：10.1038/s41467-023-44683-0