IF 16.6 Nature communications│基于dcaf1的PROTACs具有抗临床验证靶标的活性

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总述：靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）是一种新兴的治疗策略，它通过小分子诱导的E3连接酶重定向，将泛素标记附加到特定的底物蛋白上，从而使其被蛋白酶体识别并降解。这一策略可以精确调节特定蛋白的水平，对于药物发现和疾病治疗具有重大意义。近年来，TPD已经成为药物研发中的一种关键模式，它为针对传统上难以靶向的蛋白质提供了新的可能性。在TPD领域，目前应用的E3连接酶数量相对较少。在此背景下，研究提出了一种新的思路：利用DCAF1 E3连接酶受体来开发新型的TPD策略。这一发现源于对免疫调节抑制药物（IMiDs）耐药机制的研究。研究观察到，在IMiDs耐药的细胞中，常见的TPD连接酶CRBN的表达水平下降。这一发现促使我们探索其他可能的E3连接酶受体，如DCAF1，作为TPD策略的新靶点。研究人员的工作展示了，通过使用选择性的、非共价的DCAF1结合物，可以有效地将DCAF1连接酶重定向到新的底物蛋白。并且成功地开发了DCAF1BRD9 PROTAC（蛋白降解靶向化合物），这种靶向性化合物能够通过CRL4DCAF1 E3连接酶特异性地降解目标蛋白。更重要的是，研究人员研发的基于达沙替尼的DCAF1 PROTAC能够成功降解胞浆和膜结合的酪氨酸激酶。这表明DCAF1 PROTAC不仅能针对核内蛋白，还能针对细胞膜上的靶标。特别是，研制的一种选择性DCAF1-BTK-PROTAC（命名为DBt-10）能够在对CRBN-BTK-PROTACs产生获得性耐药的细胞中降解BTK蛋白。此外，DCAF1-BRD9 PROTAC（命名为DBr-1）提供了一种解决对vhl降解物内在耐药性问题的新策略。研究表明，DCAF1-PROTACs是克服连接酶介导的耐药性并在临床环境中实现靶向蛋白降解的一种有希望的新策略。这一发现不仅扩展了TPD技术的应用范围，也为治疗多种疾病提供了新的可能性。

引用文献：Schröder, Martin., Renatus, Martin., Renatus, Martin., Liang, Xiaoyou., Meili, Fabian..   DCAF1-based PROTACs with activity against clinically validated targets overcoming intrinsic- and acquired-degrader resistance. Nature communications, 2024,

.DOI：10.1038/s41467-023-44237-4