IF 12.3 Nucleic Acids Res│人ISG20L2在18S前体核糖体RNA加工过程中切割ITS1的分子机制

配图：

总述：外切酶ISG20L2，最初被鉴定为在哺乳动物5.8S rRNA 3'端成熟中发挥作用，尤其是在12S前体核糖体RNA (pre-rRNA)的ITS2区域切割中的作用。然而，最近的研究发现，人类ISG20L2的功能远不止于此。本研究表明，ISG20L2还参与18S pre-rRNA的成熟过程，特别是在去除ITS1区域方面，从而有助于核糖体的生物发生和细胞增殖。核糖体生物发生是一个复杂的过程，涉及多个酶和辅助因子。ISG20L2在这一过程中的作用，特别是在18S pre-rRNA的成熟中的作用，为我们理解核糖体生物发生的细节提供了新的视角。此外，本研究在2.9 Å分辨率下确定了ISG20L2核酸酶结构域的晶体结构。这一结构揭示了其典型的DEDD 3'-5'外切酶的αβα折叠模式，并在中心区域展示了一个催化袋。催化袋中的关键残基，包括Asp183、Glu185、Asp267、His322和Asp327，构成了ISG20L2的DEDDh基序，这对其催化活性至关重要。本研究还发现，ISG20L2的活性口袋在没有RNA底物的情况下表现出构象灵活性。通过结构叠加和诱变实验，绘制了ISG20L2与RNA底物结合的详细图谱。这些发现不仅增进了我们对ISG20L2作用机制的理解，也为进一步的研究提供了重要的结构信息。最后，细胞实验显示，ISG20L2在结肠癌中异常上调，并且通过调节核糖体生物发生促进结肠癌细胞的增殖。这一发现表明，ISG20L2可能是结肠癌治疗的一个潜在靶点，可能通过靶向ISG20L2来抑制肿瘤的生长和扩散。总之，这些结果揭示了ISG20L2作为18S pre-rRNA成熟的新酶成员的重要性，为ISG20L2在pre-rRNA加工中的作用机制提供了新的认识，并提示ISG20L2可能是结肠癌等疾病的潜在治疗靶点。未来的研究将进一步探索ISG20L2在核糖体生物发生中的具体作用，以及如何有效地靶向ISG20L2来治疗结肠癌等相关疾病。

引用文献：Ma Y, Wang J, He X, Liu Y, Zhen S, An L, Yang Q, Niu F, Wang H, An B, Tai X, Yan Z, Wu C, Yang X, Liu X. Molecular mechanism of human ISG20L2 for the ITS1 cleavage in the processing of 18S precursor ribosomal RNA. Nucleic Acids Res. 2023 Dec 28:gkad1210. https://doi.org/10.1093/nar/gkad1210.