IF 16.6 Nature Communications│探索先天免疫与Hippo信号通路相互作用的机制及其在疾病治疗中的潜在应用

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总述：Tak1（转化生长因子-β活化的激酶1）在先天免疫和炎症反应中发挥着关键作用。它通过诱导Hippo抑制复合物STRIPAK PP2A的关键亚单位Cka的溶酶体降解，从而激活Hippo通路。Hippo通路控制着发育、体内平衡和再生组织的生长，在各种疾病中经常失调。核心机制涉及一系列激酶级联反应，其中包括Hpo (在哺乳动物中为MST1/2)-Sav (在哺乳动物中为SAV1)激酶复合体，它磷酸化并激活Wts (在哺乳动物中为LATS1/2)-Mats (在哺乳动物中为MOB1A/B)激酶复合体。这进一步磷酸化转录共激活蛋白Yki（在哺乳动物中为YAP/TAZ），导致其在细胞质中保持和失活。在果蝇中，先天免疫反应包括细胞反应（例如吞噬作用）和体液反应（例如产生抗菌肽）。Toll和Imd两条信号通路在这些反应中起主导作用。Toll通路主要由革兰阳性细菌和真菌激活，而Imd通路主要由革兰阴性细菌激活。实验数据表明，Tak1不仅直接激活了Hippo通路的核心成分，还通过Tao-1激酶诱导Hpo的磷酸化。此外，Tak1激活的Hippo信号通路涉及从细胞死亡到吞噬作用和先天免疫记忆的过程。进一步的研究显示，Tak1并不直接作为Tao-1激酶的激活因子，而是通过调节上游调控因子来影响Tao-1的磷酸化。STRIPAK PP2A复合物作为Tao-1的负调控因子，与Tao-1通过其亚单位Cka产生相互作用。Tak1通过促进Cka的溶酶体降解，从而间接激活Tao-1，并进而激活Hippo通路。此外，研究还揭示了Tak1通过促进Cka与Atg8a（在自噬体形成中的关键蛋白）的物理相互作用来诱导Cka的溶酶体降解，从而揭示了Tak1如何通过自噬途径调控Hippo通路的新机制。因此，研究人员的研究结果揭示了先天免疫/炎症信号传导与进化上保守的 Hippo 通路之间的分子联系，从而有助于对感染性、炎症性和恶性疾病的理解。

引用文献：Yang, Y., Zhou, H., Huang, X. et al. Innate immune and proinflammatory signals activate the Hippo pathway via a Tak1-STRIPAK-Tao axis. Nat Commun 15, 145 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-023-44542-y