IF 39.3 Signal Transduction and Targeted Therapy│特异性地塑造和连接内质网与线粒体，对相关的代谢和神经疾病有重要意义。

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总述：这项研究发现了两种未被描述的线粒体融合蛋白2（Mitofusin 2, MFN2）的剪接变体，它们特异性地塑造和连接内质网（ER）与线粒体。这些发现为先前归因于MFN2功能丧失突变的多效应提供了新的见解，并对相关的代谢和神经疾病有重要意义。线粒体是动态的细胞器，通过所谓的线粒体-ER接触位点（MERCs）与ER进行广泛的通讯。MERCs在转导细胞刺激到特定细胞器的信号和代谢功能方面发挥重要作用，包括钙离子稳态、脂质代谢、膜动力学（例如自噬体的形成）、反应性活性氧（ROS）介导的信号、凋亡和炎症信号。MFN2是锚定在线粒体外膜（OMM）的一种类似动力蛋白的GTP酶，对调节融合动态起重要作用。MFN2功能丧失的突变导致线粒体形态被破坏，长期导致线粒体功能障碍。考虑到其假定的ER双重定位，MFN2也被提出作为通过形成MFN2和OMM上的MFN1的同型和异型复合体的结构性连接。研究探讨了MFN2基因可能产生功能上不同的剪接变体的可能性。研究者在人类等位基因中发现了两种此类变体，它们比相应的完整长度MFN2转录本短，因为它们完全或部分缺乏螺旋卷曲和GTP酶结构域。这些变体被翻译成蛋白质，它们表现出特异性定位到ER，因此被称为ERMIN2和ERMIT2。ERMIN2能特异性地挽救ER形态，而ERMIT2则在MFN1存在的情况下恢复ER-线粒体连接。ERMIT2表达后的MERC功能通过监测细胞内ER释放后的线粒体钙离子摄取以及在特定敲除Mfn2的小鼠肝脏中追踪L-丝氨酸合并到磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺中来验证。有趣的是，单独介导ERMIT2表达在特定敲除Mfn2的小鼠肝脏或在非酒精性脂肪肝炎（NASH）的饮食诱导模型中改善了肝脏炎症，并减少了ER应激标记的表达。研究为理解MFN2及其相关剪接变体的生物学功能提供了基本见解，明确了它们在调节线粒体和ER动态以及连接功能方面的特定作用。特别有趣的是，与人类MFN2不同，只发现了一种小鼠Mfn2变体（MoV-Mfn2），似乎是ERMIT2的类似物。这表明ERMIN2的ER塑形功能可能由小鼠的MoV-Mfn2承担，暗示了一个额外的物种特异性MFN2变体（ERMIN2）的出现可能在人类的疾病或更高级功能中发挥重要作用。

引用文献：Franchino CA, Motori E, Bergami M. Janus-faced Mitofusin 2 (MFN2): mitochondria-endoplasmic reticulum shaping and tethering functions unveiled. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jan 1;9(1):4..