IF 16.6 Nature Communications│OTUD5的自噬破坏GPX4的稳定性，从而导致铁中毒依赖性肾损伤

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总述：

铁凋亡是一种与严重肾脏疾病相关的铁依赖性程序性细胞死亡，与谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)降低有关。然而，肾GPX4介导的铁下垂的空间分布以及在缺血-再灌注(I/R)期间引起GPX4减少的分子事件在很大程度上仍然未知。本研究采用了多种方法进行实验和分析。首先，研究团队利用空间转录组学技术，发现GPX4位于内皮层和外髓质的界面，这是I /R损伤后过度活跃的铁上落部位。接着，他们进行了蛋白质相互作用分析，进一步发现OTU去泛素酶5 (OTUD5)是一种GPX4结合蛋白，通过稳定GPX4而赋予铁中毒抗性。此外，研究人员还研究了mTORC1介导的自噬通路，在I /R期间，mTORC1介导的自噬诱导铁凋亡，引起OTUD5降解和随后的GPX4衰变。

在功能上，OTUD5缺失会加剧肾小管细胞铁凋亡并加重急性肾损伤，而AAV介导的OTUD5递送可减轻铁凋亡并促进I/R损伤后的肾功能恢复。这一发现表明，OTUD5可能是一种潜在的治疗目标，可以用于治疗I/R相关的肾脏疾病。总之，本研究强调了一个新的自噬依赖的铁凋亡模块：缺氧/缺血诱导的OTUD5自噬触发GPX4降解，为I/R相关肾脏疾病提供了一个潜在的治疗途径。综上所述，本研究增强了人们对铁下垂在AKI中的作用的理解，为未来探索肾脏内的空间铁下垂过程铺平了道路。最重要的是，本研究通过揭示一种新的自噬依赖性铁下垂途径，为潜在的干预策略奠定了坚实的基础，为管理I/R相关肾脏疾病的治疗提供了可能的新方向。

引用文献：Chu LK, Cao X, Wan L, Diao Q, Zhu Y, Kan Y, Ye LL, Mao YM, Dong XQ, Xiong QW, Fu MC, Zhang T, Zhou HT, Cai SZ, Ma ZR, Hsu SW, Wu R, Chen CH, Yan XM, Liu J. Autophagy of OTUD5 destabilizes GPX4 to confer ferroptosis-dependent kidney injury. Nat Commun. 2023 Dec 18;14(1):8393. https://doi.org/ 10.1038/s41467-023-44228-5.

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