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IF 16.6 Nature Communications │NEMO重塑α-Synuclein聚集界面,并通过与p62共缩合作为自噬适配器

配图


总述:

NEMONF-κB essential modulator)作为一种泛素结合蛋白,在调节NF-κB通路的激活方面发挥着关键作用,这一通路是先天免疫信号传导、细胞死亡调控以及宿主-病原体相互作用中的重要环节。


然而,最近的研究发现,NEMO在蛋白质平衡调节中还具有一种新的、不依赖于NF-κB的功能,即通过促进自噬体对蛋白质聚集体的清除来维护蛋白质的正常折叠和功能。在研究人员的研究中,观察到NEMO缺陷的细胞在蛋白质毒性应激下积累错误折叠的蛋白质,表明NEMO在维护蛋白质稳定性方面扮演着重要角色。此外,一名携带NEMO编码基因IKBKG突变的患者表现出广泛的混合型脑蛋白病症状,包括α-突触核蛋白、tauTDP-43的异常病理变化,进一步强调了NEMO在神经系统疾病中的潜在作用。研究进一步揭示了NEMO是如何在蛋白质聚集体的清除中发挥作用的。NEMO通过增强α-突触核蛋白聚集体的线性泛素化,促进p62(一种自噬体相关蛋白)的聚集和活化。


在体外实验中,观察到NEMO能够降低p62泛素依赖性相变所需的阈值浓度,从而促进p62在病理聚集体周围的集聚。这些发现表明,NEMO通过重塑聚集体表面,为p62提供了一个有利于凝聚的流动相环境。这种凝聚环境有助于自噬体更有效地识别和清除这些聚集体,从而防止它们对细胞造成进一步的损害。总体而言,NEMO在聚集体间期的作用不仅是通过物理上的重塑,而且还涉及到了一系列复杂的分子互作和信号传导过程。


研究进一步支持了不同神经退行性疾病共享共同途径的观点。与神经退行性疾病相关的各种蛋白质在Q330X NEMO患者的大脑中的积累反映了一般神经元蛋白质稳态失调,这至少部分可以通过缺陷的p62介导的选择性自噬来解释。已经报道在一些OPTN突变影响OptineurinUBAN结构域(与线性泛素链结合)的患者中也存在α-突触蛋白、tau蛋白和TDP-43的聚集体。因此,这些患者的神经退行性变化可能也与LUBAC下游的缺陷蛋白质质量控制有关。与蛋白质稳态失调相关的共享病理机制可能涉及特定的疾病修饰策略的靶点。进一步的研究需要探讨线性泛素化机制是否可以用于治疗方法的开发。


引用文献:Furthmann, N., Bader, V., Angersbach, L. et al. NEMO reshapes the α-Synuclein aggregate interface and acts as an autophagy adapter by co-condensation with p62. Nat Commun 14, 8368 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-44033-0


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