IF 14.8 Nat Chem Biol│eRF1降解酶SRI - 41315在核糖体解码中心起分子胶的作用

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总述：

真核生物的翻译终止是一个涉及 eRF1 的关键过程，eRF1 是一种识别所有三个终止密码子（UAA、UAG、UGA）的解码因子，催化核糖体中新生蛋白的释放，并促进核糖体循环。SRI-41315 被鉴定为一种 eRF1 降解剂，可增强过早终止密码子的翻译读通。然而，SRI-41315对eRF1和翻译的作用机制尚不清楚。本文中研究人员使用低温电子显微镜（cryo-EM） 证明 SRI-41315 充当金属依赖性分子胶。它在解码中心附近的核糖体亚基界面结合 eRF1 的 N 结构域。这种相互作用稳定了核糖体上的 eRF1，导致核糖体碰撞、eRF1 泛素化和近同源终止密码子的终止增加。这种机制与其他释放因子抑制剂不同，突出了一种调节翻译终止的新方法。此外，SRI-41315 抑制翻译，但不抑制多肽释放，表明对翻译终止而不是肽水解有特定影响。

它导致 C 末端截短蛋白形式的产生，将其影响与其他翻译抑制剂区分开来。该研究还发现 SRI-41315 在隐秘终止密码子处诱导翻译终止，这在 SRI-41315 治疗的早期阶段可能更为普遍。该研究提出了关于无义抑制的益处与全局 eRF1 耗竭的间接影响之间的平衡的问题，包括隐匿终止密码子处的翻译终止增加以及核糖体碰撞。需要进一步的研究来了解这些动态及其对靶向翻译终止的治疗策略的影响。总体而言，该研究为分子机制提供了有价值的见解翻译终止以及SRI-41315 作为该过程的新型调节剂的作用。通过阐明 SRI-41315 和 eRF1 之间的相互作用，该研究加深了人们对小分子如何靶向关键细胞过程的理解，并为治疗过早终止密码子引起的遗传疾病提供了潜在的途径。

引用文献：Coelho JPL, Yip MCJ, Oltion K, Taunton J, Shao S. The eRF1 degrader SRI-41315 acts as a molecular glue at the ribosomal decoding center. Nat Chem Biol. 2024 Jan 3. https://doi.org/10.1038/s41589-023-01521-0.

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