IF 16.6 Nature Communications│在早期帕金森病模型中，星形胶质细胞中溶酶体蛋白水解功能的损坏导致中脑类器官中蛋白质平衡失调配图：
总述： 生物聚合物中晚期糖基化终产物（AGEs）的积累是细胞衰老的一个关键标志，并且它在一些鲜为人知的疾病过程中起着推动作用。研究人员探究了AGEs如何促进由DJ-1（一种蛋白脱糖酶）功能丧失导致的早发性帕金森病（PD）的发展。研究人员采用了诱导多能干细胞（iPSC）衍生的中脑类器官模型，这些模型缺乏DJ-1活性。 在这个模型中，研究人员观察到溶酶体蛋白水解功能受损，这导致了AGEs的积累，α-突触核蛋白（α-syn）的磷酸化增加，以及蛋白质的聚集。研究人员的研究显示，这些过程至少部分是由星形胶质细胞驱动的。具体而言，DJ-1的损失降低了星形胶质细胞提供代谢支持的能力，并触发了它们向促炎表型的转变。在共培养系统中，研究人员发现表达正常DJ-1的星形胶质细胞能够逆转DJ-1敲除中脑神经元的蛋白水解缺陷。 研究人员的发现强调了星形胶质细胞在神经系统健康中的重要性，特别是它们在清除毒性受损蛋白质方面的作用。在研究人员的PD模型中，星形胶质细胞的功能障碍显著贡献于神经退行性变的发生。这些结果不仅揭示了星形胶质细胞在神经退行性疾病中的关键作用，而且为理解PD及其相关疾病的分子机制提供了新的视角。研究人员的研究还强调了蛋白脱糖酶DJ-1在神经元和胶质细胞间相互作用中的作用。DJ-1的功能不仅仅局限于它自身在单个细胞类型中的作用，而且还包括它在调节细胞间相互作用和信号传递中的关键作用。这些发现对于理解脑内环境如何影响神经病理学有着重要意义。结果表明，针对星形胶质细胞和DJ-1的治疗策略可能对PD及其他类似神经退行性疾病的治疗具有潜在价值。 在研究中，还注意到DJ-1缺失导致的α-突触核蛋白（α-syn）异常磷酸化和聚集，这一现象与PD病理学特征紧密相关。这表明，DJ-1和α-syn之间的相互作用可能在PD的发展中起着重要的调节作用。因此，了解这种相互作用的分子机制，可能揭示PD发病过程中关键的分子靶点。 引用文献：Morrone Parfitt, Gustavo., Morrone Parfitt, Gustavo., Morrone Parfitt, Gustavo., Morrone Parfitt, Gustavo., Morrone Parfitt, Gustavo.. Disruption of lysosomal proteolysis in astrocytes facilitates midbrain organoid proteostasis failure in an early-onset Parkinson's disease model. Nature communications, 2024 . https://doi.org/10.1038/s41467-024-44732-2 |
