IF 7.4 Free Radic Biol Med│STING通过调节铁代谢促进急性免疫性肝炎的肝损伤和炎症

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总述：

自身免疫性肝炎（AIH）是一种慢性肝病，其发病机制与铁代谢紊乱密切相关。STING是一种关键的免疫调节蛋白，其激活与铁代谢失调有关，可通过铁蛋白自噬介导的铁蛋白等机制促进炎症反应和组织损伤。然而，确切的调控机制仍然难以捉摸。在这项研究中，研究人员研究了ConA诱导的AIH肝损伤中铁调控失调与STING激活之间的关系。STING敲除(STING^-/-)小鼠和AAV(腺相关病毒)- Sting1 - RNAi处理的小鼠参与并遭受AIH。该研究观察到与STING激活相关的铁失调增加，这可以通过施用铁螯合剂Desferoxamine （DFO）和抗氧化剂Ferrostatin-1（Fer-1）来逆转。

值得注意的是，该研究发现自身免疫性肝炎中铁转运蛋白（TF）和转铁蛋白受体（TfR）的显著积累，以及铁蛋白的表达上调。此外，STING缺乏可减少ConA治疗期间肝脏铁的积累，减轻氧化应激，并减弱巨噬细胞活化。采用组织病理学、免疫组化、免疫荧光、Western blot分析和生化检测来研究STING在自身免疫性肝炎中的作用及其与铁代谢的关系。这些方法证实了自身免疫性肝炎中铁代谢相关蛋白（如 TfR、TF、铁蛋白重链 （FTH） 和铁蛋白轻链 （FTL） 的表达增加。该研究还表明，STING的缺失减弱了ConA诱导的炎症反应并减少了肝损伤。STING缺乏通过抑制TF/TfR轴来减少铁积累和巨噬细胞浸润。此外，敲除 Kupffer 细胞 （KC） 中 STING 显著减弱了铁积累并保护了肝功能。

研究结果表明，肝巨噬细胞STING激活促进自身免疫性肝炎中的铁离子失调，是铁蓄积和氧化应激的内在触发因素，这可能导致肝损伤。该研究强调了巨噬细胞在自身免疫性肝炎进展中的关键作用，表明巨噬细胞介导的铁稳态可能是干预自身免疫性肝炎的一个关键方面。巨噬细胞中异常的STING激活会导致各种肝脏疾病，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。这项研究证实，KCs中的STING会促进肝脏中的铁超负荷，加重氧化应激，并诱发自身免疫性肝炎的肝损伤。总之，该研究为自身免疫性肝炎的发病机制提供了重要的见解，特别是STING在介导铁离子代谢中的作用及其对肝损伤和炎症的影响。研究结果提出了针对STING和铁代谢治疗自身免疫性肝炎的潜在治疗策略，为临床治疗和药物开发提供了新的方向。这项研究有助于理解自身免疫性肝炎，并强调了控制铁代谢和STING激活以减轻这种自身免疫性肝病进展的重要性。

引用文献：Zhao J, Yi Z, Deng G, Li Y, Li J, Qin M, Wu C, Luo P, Ma S, Gao L. STING modulates iron metabolism to promote liver injury and inflammation in acute immune hepatitis. Free Radic Biol Med. 2024 Jan;210:367-377. https://doi.org/ 10.1016/j.freeradbiomed.2023.11.038.