IF 16.6 Nature Communications│磷酸酶DUSP22通过抑制UBR2，阻断TCR信号下游Lck的K63链泛素化和激活

配图：

总述：

DUSP22是一种双特异性磷酸酶，其在调节T细胞活化中起着关键作用。它通过使激酶Lck失活来抑制T细胞的活化。在T细胞激活过程中，E3泛素连接酶UBR2被发现作为Lck的正向上游调节因子。DUSP22在UBR2的特定丝氨酸残基上去磷酸化，导致UBR2通过泛素介导的途径降解。此外，UBR2还受到SCF E3泛素连接酶复合物的作用，通过lys48连接的泛素化修饰多个赖氨酸残基。

单细胞RNA测序分析和UBR2功能缺失实验揭示，UBR2是促炎细胞因子表达的正调节因子。机制上，UBR2促使Lck在Lys99和Lys276残基上发生lys63连接的泛素化。随后，这导致Lck的Tyr394磷酸化和激活，作为TCR信号传导的一部分。TCR触发的Lck激活，或是DUSP22的敲除诱导的炎症表型，都可以通过UBR2的基因组缺失来减弱。在人类系统性红斑狼疮（SLE）患者的外周血T细胞中，观察到了UBR2与Lck的相互作用和Lck的lys63连接泛素化。这一发现证实了UBR2介导的炎症调节在人类病理中的相关性。总体来说，我们在这里揭示了一个重要的T细胞活化调节机制。这一机制不仅调节T细胞反应，还在加重或抑制炎症的平衡中扮演着关键角色。这些发现提供了关于T细胞介导的免疫反应以及自身免疫疾病发病机理的深入理解。特别是在系统性红斑狼疮等疾病的研究中，UBR2和DUSP22的相互作用及其对Lck活性的调节为我们提供了新的治疗靶点。

这些发现强调了细胞信号传导中泛素化和磷酸化事件的复杂性，以及它们在细胞功能和疾病状态中的重要性。这些结果表明，通过调节特定的泛素连接酶和磷酸酶的活性，可以精确调控T细胞的激活和功能。这为发展新的免疫调节策略提供了可能性，尤其是在那些传统疗法效果有限的自身免疫疾病治疗中。

引用文献：Shih, YC., Chen, HF., Wu, CY. et al. The phosphatase DUSP22 inhibits UBR2-mediated K63-ubiquitination and activation of Lck downstream of TCR signalling. Nat Commun15,532(2024).

https://doi.org/10.1038/s41467-024-44843-w.