IF 21.3 Nature Cell Biology│单细胞空间多组学和深度学习剖析肝脏分区中增强子驱动的基因调控网络

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总述：

在哺乳动物肝脏中，肝细胞的代谢和功能特征因其在肝小叶中的位置而异，表现出显著的空间异质性。这种被称为“区化”的现象对于肝脏的正常功能至关重要，但其背后的分子机制尚未完全阐明。研究首先利用单细胞多组学技术，对小鼠肝细胞的基因表达和染色质可及性进行了细致的分析。通过这一方法，研究人员观察到区化不仅影响肝细胞，还影响其他细胞类型的基因表达模式和染色质状态。这些变化反映了肝细胞在不同区域内扮演的不同角色和功能。为了进一步探索驱动这种空间异质性的分子机制，研究人员重点研究了几个核心肝细胞转录因子，如HNF4A、CEBPA、FOXA1和ONECUT1，以及抑制因子TCF7L1和TBX3。这些因子在调控肝细胞身份和功能中发挥着重要作用。

通过空间组学技术，揭示了这些转录因子在不同区域肝细胞中的分布和作用模式，从而提供了区化现象的分子层面解释。为了深入理解肝细胞区化的基因调控网络，研究人员开展了大规模并行报告基因分析，揭示了肝细胞中增强子的活性和功能。增强子作为基因表达调控的关键元素，在肝细胞的空间异质性中扮演着至关重要的角色。通过这一分析，能够识别出在特定肝细胞子群中活跃的增强子，这些增强子在不同区域的肝细胞中具有不同的活性模式。此外，为了更精确地预测和解释肝细胞区化中的增强子架构，研究人员开发了一个名为DeepLiver的分层深度学习模型。该模型结合了大量的基因表达和染色质可及性数据，通过深度学习算法有效地识别和解释了肝细胞不同区域中增强子的特性和功能。DeepLiver模型不仅能够揭示特定增强子的活性，还能预测其对肝细胞身份和功能的影响。研究结果表明，肝细胞区化的基因调控代码是由一系列复杂的转录因子和增强子网络共同决定的。这些发现为理解肝脏空间异质性的分子机制提供了新的视角，并可能对肝脏疾病的诊断和治疗产生重要影响。总体而言，本研究通过集成多种尖端技术和方法，揭示了肝细胞区化的复杂基因调控网络，强调了增强子在其中的重要作用。

未来的研究可以进一步探索这些增强子在肝脏疾病中的潜在应用，以及如何通过调控这些分子机制来治疗特定的肝脏疾病。此外，DeepLiver模型的开发也为未来的生物医学研究提供了一种强大的工具，能够帮助科学家更深入地理解复杂的生物系统和疾病机制。

引用文献：Bravo González-Blas, C., Matetovici, I., Hillen, H. et al. Single-cell spatial multi-omics and deep learning dissect enhancer-driven gene regulatory networks in liver zonation. Nat Cell Biol (2024). https://doi.org/10.1038/s41556-023-01316-4