IF 30.5 Nature Immunology│肌肽调节细胞内pH稳态促进溶酶体依赖性肿瘤免疫逃避

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总述：

肿瘤细胞和周围的免疫细胞在代谢上发生重编程，导致形成酸性的肿瘤微环境。这一微环境对肿瘤的生长和进展具有重要影响，但目前对于肿瘤细胞如何适应这种酸性应激的机制尚不完全清楚。本研究揭示了肌肽这一流动的缓冲代谢物在肿瘤细胞缺氧环境下的积累机制，并展示了其在调节细胞内pH平衡和推动溶酶体依赖性肿瘤免疫逃避中的关键作用。研究人员发现，一种以前未被发现的肌肽合酶亚型CARNS2在缺氧条件下促进肌肽的合成。

肌肽通过作为移动质子载体，加速细胞内H+的流动性和释放，从而维持细胞内pH（pHi）的稳态。这种机制对于肿瘤细胞适应酸性微环境至关重要，因为它能够调控溶酶体的亚细胞分布、酸化和活性。通过这种方式，肌肽不仅维持了细胞的内部稳定性，还影响了细胞与其微环境的相互作用。此外，还发现肌肽通过保持溶酶体的活性，促进核转录因子X盒结合1（nfx 1）的降解。

这一过程触发了半乳糖凝集素-9的表达，从而促进了T细胞介导的免疫逃避和肿瘤的发生。这一发现揭示了溶酶体在肿瘤免疫逃避中的作用，表明肿瘤细胞通过调节pHi来适应恶劣微环境，并利用这一机制促进自身的生存和扩散。这些结果不仅揭示了癌细胞中pHi调节的一个非常规机制，还证明了溶酶体如何有助于肿瘤的免疫逃避。 这为开发新的治疗策略提供了可能，特别是针对那些通过利用免疫检查点阻断破坏的pHi稳态来对付肿瘤细胞的策略。通过这种组合疗法，可以针对肿瘤细胞的代谢特性和免疫逃避机制，从而提高治疗的有效性。

综上所述，本研究不仅揭示了肿瘤细胞适应酸性微环境的新机制，还为开发针对肿瘤免疫逃避的新治疗策略提供了科学基础。 这些发现为理解肿瘤生物学提供了新的视角，并为临床上治疗肿瘤提供了新的可能性。

引用文献：Yan, Ronghui., Yan, Ronghui., Zhang, Pinggen., Zhang, Pinggen., Zhang, Pinggen.Carnosine regulation of intracellular pH homeostasis promotes lysosome-dependent tumor immunoevasion. Nature immunology, 2024,

https://doi.org/10.1038/s41590-023-01719-3