Immunity│应激通过增加星形胶质细胞内吞噬细胞受体MERTK的表达来促进突触吞噬作用,诱导行为异常前言： 2023年7月31日，韩国科学技术院生物科学系Won-Suk Chung团队在Immunity发表题为“Stress induces behavioral abnormalities by increasing expression of phagocytic receptor, MERTK, in astrocytes to promote synapse phagocytosis”的研究论文。研究发现了星形胶质细胞GR-MERTK激活在引发压力诱导的小鼠异常行为中的关键作用，表明GR-MERTK信号通路是压力诱发的精神健康问题的治疗靶点。
背景介绍： 经历童年虐待和情感忽视的个体更有可能在以后的生活中出现各种精神健康问题，如抑郁症和精神分裂症。虽然这个过程可能涉及多个因素，但最近的研究表明，在患有精神健康问题的个体中，经常观察到异常的突触丧失和神经回路连接。然而，早期压力导致突触和行为缺陷的潜在机制尚不完全清楚。先前的研究表明，星形胶质细胞是大脑中最丰富的细胞，表达多种吞噬受体，包括Megf10和Mertk。Megf10是果蝇Draper的同源物，对于吞噬退化轴突、凋亡细胞和突触起到重要作用，而Mertk是TAM（Tyro3、Axl和Mertk）酪氨酸激酶受体家族的成员，通过桥接分子（如Gas6和Pros1）识别磷脂酰丝氨酸作为“吞噬我”信号，从而启动吞噬凋亡细胞的过程。通过Megf10和MERTK吞噬受体识别和清除视网膜神经节细胞中的多余突触连接，星形胶质细胞在响应神经活动中对发育中的神经回路重塑起到积极作用。 图文解析：
图1 要点1： 为了确定控制星形胶质细胞吞噬作用的因素，研究人员利用体外活体成像吞噬作用试验评估了2,261种FDA批准的临床化合物对星形胶质细胞摄取突触体的影响。在这个试验中，研究人员通过量化吞噬了pH敏感染料标记的突触体发出的亮红色荧光面积与星形胶质细胞面积的比值来测量吞噬指数。A.经过三次独立实验，研究人员确定了在2,261种化合物中有38种增强了星形胶质细胞吞噬作用，而有15种抑制了它。在增强星形胶质细胞吞噬作用的化合物中，研究人员发现有32%是合成糖皮质激素。糖皮质激素是应激事件发生时由肾上腺分泌的应激激素。这些应激激素通过血液循环传播，并通过结合应激激素受体（如MR和GR）调节各种细胞反应，这些受体在配体结合后可作为转录因子起作用。为了验证研究人员的筛选结果并研究哪种受体负责应激激素诱导的星形胶质细胞吞噬作用，研究人员在存在皮质酮的情况下，用MR特异性拮抗剂依普利酮或GR特异性拮抗剂米非司酮处理培养纯化的大鼠星形胶质细胞（通过免疫平板法纯化的）。B-C.实验显示，米非司酮显著阻断了皮质酮诱导的星形胶质细胞吞噬作用，使其吞噬指数水平与对照组相似。为了确定皮质酮诱导的GR激活如何影响星形胶质细胞中与吞噬作用相关的基因的表达，研究人员测量了在皮质酮处理或与米非司酮联合处理后，GR（Nr3c1）、MR（Nr3c2）、溶酶体生物发生基因、转录因子EB（Tfeb）以及已知在星形胶质细胞中表达的各种吞噬受体的mRNA表达的变化。GR和MR的mRNA表达在皮质酮处理后短暂下降，这与先前的研究结果一致，并且这种效应被米非司酮处理有效地阻断了。然而，Tfeb的表达在皮质酮或米非司酮处理后没有改变。D.相反，研究人员发现在皮质酮处理24小时后，Mertk mRNA显著增加，并在48小时保持高水平。此外，米非司酮与皮质酮联合处理使皮质酮诱导的Mertk mRNA表达上调回到正常水平。其他吞噬受体（如Megf10和Axl）的mRNA在皮质酮处理或皮质酮和GR拮抗剂联合处理后均未发生改变，这表明吞噬受体MERTK，而不是MEGF10或AXL，是皮质酮处理引起的活跃星形胶质细胞吞噬作用的主要贡献者。E.事实上，研究人员将皮质酮应用于从Mertk-/-和Megf10-/-小鼠皮质中纯化的Mertk和Megf10基因缺失的星形胶质细胞，并发现皮质酮无法诱导Mertk-/-星形胶质细胞的吞噬能力，但在Megf10-/-星形胶质细胞中可以。F-G.相反，研究人员在纯化的星形胶质细胞中过表达MERTK，使用编码GfaABC1D启动子（Gfap启动子的截断版本）驱动的MERTK-IRES-ZsGreen的慢病毒（LV）进行转染。H.实验显示，MERTK的过表达足以增加星形胶质细胞对突触体的摄取，在DMSO对照组中消除了皮质酮以及GR拮抗剂处理的效应，这表明皮质酮和GR通过MERTK诱导星形胶质细胞的吞噬作用。尽管研究人员还不完全了解MERTK在星形胶质细胞中的调控机制，但研究表明它在缺血性脑卒中和阿尔茨海默病期间在小胶质细胞中上调表达。先前的研究也显示GR可以调节单核细胞来源的巨噬细胞和树突状细胞中的Mertk表达，与研究人员的发现一致。
图2 要点2： 研究表明，压力会导致兴奋性突触连接的数量减少并损害其功能。尽管这种效应可能是由于突触重塑和更新的缺陷，但胶质细胞在早期应激引起的突触丧失中的潜在作用尚未得到充分研究。为了验证研究人员的假设，即压力通过激活星形胶质细胞的GR-MERTK途径触发过度突触丧失，研究人员利用了一个新生小鼠早期分离模型。这个模型可以破坏母婴社会联系并在早产后期引起应激反应。首先，为了评估ESD模型小鼠中星形胶质细胞吞噬事件的变化，研究人员检查了包括先前与应激介导的行为变化有关的脑区在内的各个脑区中星形胶质细胞中LAMP2+溶酶体的数量。研究人员发现，在出生后第14天的ESD模型小鼠的大脑中，星形胶质细胞中LAMP2+溶酶体的数量在特定的皮层区域中高度增加，包括体感皮层（SSC）、初级体感皮层的非颗粒区（S1DZ）、初级运动皮层（M1）、背侧非颗粒岛皮层（AID）以及外侧眶和腹侧眶皮层（LO和VO）。相比之下，除了背侧外侧膝状核（dLGN）和颗状回（DG）外，其他脑区（包括前扣带回皮层[ACC]、前扣带回皮层和下带回皮层[PrL和IL]、海马[CA1]、纹状体、纹状丝束床核[BNSTs]、侧隔和室旁核[PVT]）的星形胶质细胞吞噬活性没有显著变化，这表明早期分离对星形胶质细胞的反应存在区域差异。特别是在皮层区域，如SSC，星形胶质细胞对早期分离引起的溶酶体激活更为敏感，因此研究人员进一步对ESD后SSC中的胶质细胞反应进行了进一步的表征。 B.研究人员发现，在ESD模型小鼠中，大量的GR蛋白被转运到星形胶质细胞的细胞核中（黄色箭头）。 B-D.在激活GR的星形胶质细胞中，MERTK蛋白的定位和溶酶体的数量都大幅增加。 E-G.为了进一步验证ESD后星形胶质细胞中GR和MERTK蛋白的增加，研究人员使用从P14对照组和ESD模型小鼠皮层中纯化的星形胶质细胞进行了免疫印迹实验，发现ESD模型小鼠星形胶质细胞中的GR和MERTK蛋白大幅增加。此外，当研究人员测量单个星形胶质细胞中的GR和MERTK时，发现星形胶质细胞中GR和MERTK蛋白表达量呈正相关。接下来，为了确定ESD诱导的星形胶质细胞吞噬作用是否介导了发育期突触修剪过程中异常突触丧失，研究人员测量了P30对照组和ESD模型小鼠中兴奋性和抑制性突触密度。研究人员发现，在SSC的2和3层以及5层中，VGLUT1+兴奋性突触前突、VGAT+抑制性突触前突和Gephyrin+抑制性突触后突的数量在ESD模型小鼠和对照小鼠之间没有差异。 H.然而，在SSC的2和3层以及5层中，PSD95+兴奋性突触后突的数量在ESD模型小鼠中明显减少。为了直接观察和比较ESD后星形胶质细胞对兴奋性突触的吞噬作用，研究人员利用先前开发的突触消除报告基因进行了实验。I.该报告基因携带了PSD95Δ1,2-TagBFP-EGFP基因，由人类突触素（hSyn）启动子驱动。在E15.5小鼠的SSC中通过子宫内电穿孔诱导报告基因的表达后，小鼠经历ESD处理，并在P14时分析星形胶质细胞对突触的吞噬程度。 J-K.在子宫内电穿孔小鼠中，研究人员观察到转导的突触后蛋白在SSC的2和3层的树突棘顶端定位良好。 L.当研究人员检查源于兴奋性突触的TagBFP+突触前突在hSyn+神经元上的情况时，发现ESD模型小鼠SSC中星形胶质细胞内TagBFP单独的突触前突数量大幅增加，表明ESD通过星形胶质细胞引起过度兴奋性突触的吞噬作用。虽然研究人员使用S100β作为星形胶质细胞的标记物，但S100β也表达在前髓鞘细胞（OPCs）中，这些细胞具有吞噬能力。为了排除这种可能性，研究人员通过与LAMP2和神经胶质抗原2（NG2）共染色来定量S100β+OPCs中的溶酶体数量，NG2是另一个OPC标记物。研究人员发现，12.7%的S100β+细胞是NG2+OPCs。然而，在ESD条件下，NG2+S100β+OPCs中溶酶体的数量与对照组相比没有变化，表明S100β+细胞对兴奋性突触的增加吞噬作用是由星形胶质细胞引起的。成年期的慢性应激已被证明能够引起脑部炎症以及反应性胶质化和胶质细胞功能的改变。然而，研究人员发现ESD后没有出现反应性胶质化的迹象，这是通过使用GFAP和IBA1对反应性星形胶质细胞和小胶质细胞进行免疫染色进行测量的。小胶质细胞在出生后脑发育过程中也参与突触消除。然而，在小胶质细胞中，CD68+溶酶体的数量和MERTK的表达在ESD模型小鼠和对照小鼠之间没有差异。研究人员还发现，在小胶质细胞的溶酶体内吞噬的PSD95+突触前突的数量在ESD情况下没有变化。最后，为了确定为什么ESD对小胶质细胞的吞噬作用没有影响，研究人员测量了小胶质细胞核中的GR，发现与星形胶质细胞相比，小胶质细胞中的GR表达量要低得多，这表明ESD诱导的过度胶质细胞吞噬作用主要是通过星形胶质细胞而不是小胶质细胞介导的，因为小胶质细胞中GR的表达较低。
图3 要点3： A.接下来，为了探究研究人员的发现是否适用于人类星形胶质细胞，研究人员将320天龄的人类皮层器官样体（hCOs）进行了处理，据报道，这种器官样体能够很好地模拟新生儿的大脑。 B-D.研究人员发现，用皮质酮处理器官样体一周后，星形胶质细胞中的GR表达上调，并且通过免疫印迹和免疫组织化学方法测量，hCOs中MERTK蛋白的表达也增加。 E-F.然而，与研究人员的数据一致，MEGF10和AXL在hCOs中的表达在皮质酮处理后没有改变。 G-K.此外，研究人员发现星形胶质细胞中LAMP2+溶酶体的数量以及被星形胶质细胞吞噬的PSD95+突触小体数量都显著增加，而全局PSD95蛋白的表达则相应减少。这些结果表明，压力激素诱导星形胶质细胞过度突触消除的效应在啮齿动物和人类之间是共通的。
图4 要点4： 为了基因上证明研究人员的假设，即星形胶质细胞中的GR负责ESD诱导的突触丧失，研究人员通过将Aldh1l1-creERT2小鼠与loxP-floxed Nr3c1（Nr3c1f/f）小鼠交叉，生成了星形胶质细胞特异性诱导型GR条件性敲除（AGR cKO）小鼠。 A.然后，研究人员在P5小鼠中连续3天注射4-羟基他莫昔芬（4-OHT）来消除星形胶质细胞中的GR，然后对Cre-和Cre+ AGR cKO小鼠进行ESD处理。 B.免疫组织化学数据显示，尽管ESD在接受ESD处理的Cre-小鼠的大脑中激活了星形胶质细胞中的GR，但在接受ESD处理的AGR cKO小鼠的大脑中，星形胶质细胞中的GR未被激活。为了评估ESD后控制组和AGR cKO小鼠中星形胶质细胞基因表达的变化，研究人员使用纯化的星形胶质细胞进行了RNA测序（RNA-seq），这些细胞来自四个不同组的P14小鼠皮层（控制组Cre-小鼠：Cre-对照组，接受ESD处理的Cre-小鼠：Cre- ESD，AGR cKO对照组小鼠：AGR cKO对照组，接受ESD处理的AGR cKO小鼠：AGR cKO ESD）。一维分层聚类和多维尺度分析显示生物学重复之间的高可重复性。此外，细胞类型特异性标记基因表达的分析确认了研究人员样本中富集了星形胶质细胞特异性基因。研究人员确认Nr3c1（GR）mRNA的表达在AGR cKO对照组小鼠和AGR cKO ESD小鼠的星形胶质细胞中均较Cre-对照组小鼠和Cre- ESD小鼠的星形胶质细胞低。然而，在这四个不同组中，星形胶质细胞反应基因、与稳态和乳酸产生有关的基因以及星形胶质细胞受体/通道的表达没有差异。此外，与突触形成和非吞噬性消除有关的星形胶质细胞分子的表达没有改变。D.在参与吞噬的星形胶质细胞基因中，Mertk mRNA转录物在接受ESD处理的Cre-小鼠的星形胶质细胞中的FPKM值较Cre-对照组小鼠的星形胶质细胞高，这与研究人员的体外数据一致。相反，在AGR cKO对照组小鼠和AGR cKO ESD小鼠的星形胶质细胞中，与接受ESD处理的Cre-小鼠的星形胶质细胞相比，Mertk mRNA的表达明显降低，表明即使在ESD后缺乏GR的星形胶质细胞中，Mertk转录也不会增加。GO富集分析显示，与接受ESD处理的Cre-小鼠的星形胶质细胞相比，吞噬相关基因的表达在接受ESD处理的Cre-小鼠的星形胶质细胞中上调。为了了解星形胶质细胞中GR敲除引起的转录变化，研究人员比较了AGR cKO对照组小鼠和Cre-对照组小鼠之间的mRNA表达。研究人员发现，在AGR cKO对照组小鼠中，基于微管/纤毛运动、对外部刺激的反应、吞噬和趋化等相关基因与Cre-对照组小鼠有所不同。此外，吞噬相关基因，如Baiap2、Gas6、Ptprj、Elmo1、Fcer1g和Tyrobp，与Cre-对照组和Cre- ESD小鼠的星形胶质细胞相比，在AGR cKO对照组和AGR cKO ESD小鼠的星形胶质细胞中普遍下调。相反，在GR敲除的星形胶质细胞中，桥接分子Mfge8的mRNA表达以及其他吞噬受体（包括Megf10和Axl）的表达没有改变，这与研究人员的体外数据一致。因此，研究人员的RNA-seq数据支持GR在星形胶质细胞中调节与吞噬相关的特定基因组，并且在这些吞噬组分中，Mertk是主要的下游吞噬受体。 C-D.与研究人员在星形胶质细胞中的转录组分析一致，研究人员发现在AGR cKO小鼠中，ESD诱导的MERTK表达和星形胶质细胞溶酶体密度的变化被有效阻断。在四个不同组之间，VGLUT1+兴奋性前突触、VGAT+抑制性前突触和Gephyrin+抑制性后突触小体没有变化。 E-F.然而，在Cre- ESD小鼠中观察到的PSD95+兴奋性突触后密度的降低以及星形胶质细胞吞噬的PSD95+突触小体数量的增加，在AGR cKO ESD小鼠中明显减弱。此外，研究人员使用Homer1作为独立的兴奋性突触后标记物，发现Homer1+突触密度和星形胶质细胞吞噬的Homer1+突触小体数量与PSD95的变化一致。这些发现表明，星形胶质细胞中GR的激活在调节应激诱导的星形胶质细胞MERTK表达和兴奋性突触丧失中起着重要作用。研究人员没有观察到AGR cKO小鼠中小胶质细胞吞噬的代偿性上调，因为Cre- ESD小鼠和AGR cKO ESD小鼠的小胶质细胞中GR的激活和CD68+溶酶体的数量没有变化。
图5 要点5： A.接下来，为了研究在星形胶质细胞中特异性消除GR是否可以减少ESD引起的行为异常，研究人员使用4个月大的雄性Cre-对照小鼠、Cre- ESD小鼠、AGR cKO对照小鼠和AGR cKO ESD小鼠进行了各种行为测试。 B.与先前的研究一致，与Cre-对照小鼠相比，Cre- ESD小鼠在30分钟测试会话中的总行走距离增加，表明ESD引起了更高的运动活动。在高架十字迷宫（EPM）测试中，该测试用于评估动物的焦虑样行为，Cre- ESD小鼠在开放臂中停留的时间虽然有增加的趋势，但没有显著差异。 C.除了运动过度的症状外，Cre- ESD小鼠在三室社交互动测试中显示出明显的社交能力缺陷（第1次），在该测试中，小鼠被允许与一个年龄和性别匹配的C57BL/6小鼠进行互动或不互动。然而，在AGR cKO ESD小鼠中，这些过度活动的行为以及社交能力的降低得到了明显的改善。 D-E.值得注意的是，Cre- ESD小鼠在悬垂试验（TST）和强制游泳试验（FST）中显示出高度增加的静止时间，而星形胶质细胞特异性GR消融也显著减少了这些TST和FST中的表型。另一方面，Cre- ESD小鼠在社交新颖性偏好（第2次会话）和新对象识别（NOR）测试中显示出正常的社交认知功能。使用4个月大的雌性小鼠进行的独立行为实验显示，AGR cKO ESD小鼠也具有类似的减弱效应。为了更好地阐明参与ESD诱导的行为缺陷的脑区和神经元网络，研究人员进一步检查了SSC以外的其他脑区（如PrL和IL、S1DZ、LO和VO区）的突触密度。与研究人员先前的数据一致，PrL和IL中的PSD95密度在ESD后没有差异，这些脑区与目标导向行为以及识别记忆有关。然而，在S1DZ、LO和VO区域，研究人员观察到PSD95密度显著降低，这些脑区与社交性和社交参与有关。ESD后，星形胶质细胞GR也在LO和VO中被激活。然而，在AGR cKO小鼠中，LO和VO中GR激活以及PSD95密度的异常变化大部分得到了纠正，这表明GR调节星形胶质细胞吞噬和各种皮层区域（如SSC、S1DZ、LO和VO）中异常的兴奋性突触丧失。 F.然后，研究人员通过在4个月大的Cre-对照小鼠、Cre- ESD小鼠、AGR cKO对照小鼠和AGR cKO ESD小鼠中进行多通道活体记录来直接测量LO和VO中的神经元活动，同时小鼠与物体或年龄相配的C57BL/6小鼠进行互动。 G-H.研究人员测量了10分钟的物体和社交会话期间从嗅觉开始的-3到+5秒的神经活动，发现与Cre-对照小鼠相比，Cre- ESD小鼠的神经反应和相应的嗅觉诱导的Z活动显著增加。社交会话期间的嗅觉诱导的Z活动在Cre-对照小鼠和Cre- ESD小鼠之间没有差异，支持研究人员的行为数据显示ESD引起社交能力受损但社交新颖性偏好正常的结果。然而，在AGR cKO ESD小鼠中，观察到的Cre- ESD小鼠中的异常神经放电明显减少。与研究人员的活体记录数据一致，研究人员进一步发现，与Cre-对照小鼠相比，Cre- ESD小鼠在与物体互动后LO和VO神经元中的c-Fos表达显著上调，但在与社交目标互动后没有上调。重要的是，AGR cKO ESD小鼠中的物体诱导的c-Fos表达增加明显减少。综上所述，研究人员的行为、活体记录和c-Fos表达数据表明，ESD引起的星形胶质细胞GR过度活化导致异常的神经网络活动和行为症状。
图6 要点6： 为了更好地理解兴奋性突触丧失如何引起ESD小鼠的高度神经活动和c-Fos表达增加，研究人员测试了一个假设，即星形胶质细胞在ESD后可能以不同方式消除谷氨酸能或γ-氨基丁酸能神经元上的兴奋性突触。因此，研究人员使用了CaMKIIα（钙/钙调蛋白激酶IIα）或GAD67（谷氨酸脱羧酶67）启动子来标记谷氨酸能或γ-氨基丁酸能神经元上的兴奋性突触，将研究人员基于mCherry的突触消除报告基因PSD95Δ1,2-mCherry-EGFP表达在这些神经元上。这个mCherry-EGFP报告系统利用了mCherry和EGFP的不同pKa值，类似于PSD95Δ1,2-tagBFP-EGFP系统，研究人员也在SSC中通过使用E15.5小鼠进行IUE来表达它们。研究人员发现，CaMKIIα+谷氨酸能神经元来源的mCherry单独斑点在星形胶质细胞溶酶体中的数量在ESD和对照SSC之间没有任何变化。然而，与之形成鲜明对比的是，当它们来自GAD67+γ-氨基丁酸能神经元时，星形胶质细胞溶酶体中的mCherry单独斑点数量在ESD SSC中显著增加。与星形胶质细胞不同，微胶质细胞没有显示出来自GAD67+γ-氨基丁酸能神经元的mCherry单独斑点数量的增加。综上所述，这些数据提出了一个可能性，即ESD小鼠中LO和VO神经元中的增加神经放电和c-Fos表达在与物体互动时部分源于兴奋性-抑制性失衡，这是由于星形胶质细胞优先吞噬γ-氨基丁酸能神经元上的兴奋性突触所造成的。 A.由于研究人员的体外实验结果和AGR cKO ESD小鼠的RNA-seq数据强烈暗示星形胶质细胞MERTK可能是ESD诱导的GR激活的一个关键下游组分，研究人员通过交配Aldh1l1-creERT2小鼠和loxP-floxed Mertk（Mertkf/f）小鼠产生了星形胶质细胞特异性诱导Mertk cKO（AMer cKO）小鼠。为了消除星形胶质细胞中的MERTK，研究人员在P5小鼠中连续注射4-OHT 3天，并将Cre-和Cre+ AMer cKO小鼠暴露于ESD。 C.发现与Cre- ESD小鼠相比，AMer cKO小鼠中星形胶质细胞中的MERTK表达显著减少。 B.与Cre- ESD小鼠一样，星形胶质细胞中的GR活化在AMer cKO ESD小鼠中也得到了成功诱导，支持研究人员的数据显示MERTK在这一过程中作为GR激活的一个下游组分。 D-E.使用AMer cKO小鼠，研究人员发现在Cre- ESD小鼠中观察到的增加的星形胶质细胞溶酶体数量和降低的PSD95+兴奋性突触后密度在AMer cKO ESD小鼠中得到了显著恢复，恢复到Cre-对照小鼠中的水平，这表明应激诱导的星形胶质细胞Mertk表达对于驱动过度兴奋性突触丧失是必要的。然而，研究人员发现在四个不同的组（Cre-对照、Cre-ESD、AMer cKO对照和AMer cKO ESD）之间的VGLUT1+兴奋性突触前密度没有变化。在哺乳动物大脑中，MERTK不仅在星形胶质细胞中高度表达，而且在微胶质细胞中也高度表达。因此，研究人员接下来检查了星形胶质细胞中MERTK耗竭是否引起了微胶质细胞吞噬的补偿性增加。然而，在AMer cKO小鼠中，无论是在对照组还是ESD条件下，与Cre-小鼠相比，CD68+微胶质细胞溶酶体的数量都没有变化。为了进一步研究微胶质细胞MERTK在ESD诱导的兴奋性突触丧失中的潜在作用，研究人员使用Cx3cr1-creERT2小鼠生成了微胶质细胞特异性Mertk cKO（MMer cKO）小鼠。在P5-P7 MMer cKO小鼠中注射4-OHT后，研究人员确认MERTK在微胶质细胞中被特异性消除。F.然而，微胶质细胞特异性MERTK消除未能阻止ESD诱导的SSC层2和层3以及层5中的兴奋性突触丧失，这表明微胶质细胞MERTK不参与ESD诱导的过度兴奋性突触消除。
图7 要点7： A.最后，研究人员使用Cre-对照小鼠、Cre-ESD小鼠、AMer cKO对照小鼠和AMer cKO ESD小鼠进行了行为测试，采用了与AGR cKO小鼠相同的实验策略。 B-E.如预期，与Cre-对照小鼠相比，Cre-ESD小鼠在开放场地、社交性、TST和FST测试中显示出明显的异常症状。此外，ESD没有导致EPM、社交新奇性和认知功能的缺陷。雌性小鼠的行为表型与雄性小鼠相似。研究人员发现，在AMer cKO ESD小鼠中，所有在Cre-ESD小鼠中观察到的行为缺陷都得到了显著的恢复。 F.为了确定星形胶质细胞MERTK是否直接参与ESD引起的异常神经活动，研究人员再次对4个月大的Cre-对照小鼠、Cre-ESD小鼠、AMer cKO对照小鼠和AMer cKO ESD小鼠进行了LO和VO的体内多通道记录。 G-H.与研究人员在AGR cKO ESD小鼠中的数据一致，研究人员观察到在物体任务期间Cre-ESD小鼠中的异常神经元放电在AMer cKO ESD小鼠中得到了显著的预防，这表明星形胶质细胞MERTK不仅负责引发行为缺陷，而且还负责引发ESD小鼠中LO和VO神经元的高度神经放电反应。 本文小结： 综上所述，在本研究中，研究人员的研究显示，应激激素通过MERTK介导的星形胶质细胞吞噬作用激活过度的兴奋性突触消除。这项研究还表明，GR-MERTK信号通路可以作为潜在的治疗靶点，用于治疗压力引起的脑部疾病。 参考文献： Byun Y G, Kim N S, Kim G, et al. Stress induces behavioral abnormalities by increasing expression of phagocytic receptor, MERTK, in astrocytes to promote synapse phagocytosis[J]. Immunity, 2023. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.07.005 |
