IF 37.8 Circulation│ErbB3在低氧诱导的肺动脉高压中调节内皮功能障碍

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总述：

肺动脉高压（PH） 是一种进行性且危及生命的疾病，其特征是血管重构过度和肺动脉压升高。肺动脉内皮细胞 （PAEC） 的功能障碍是 PH 发生和发展的关键因素。 ErbB3 是受体酪氨酸激酶 ErbB 家族的成员，已成为这方面的重要参与者。然而，它在 PH 病理生理学中的作用尚未完全阐明。为了研究ErbB3在PH中的病理作用，本研究采用了一系列分子生物学技术，包括微阵列分析、免疫荧光和蛋白质印迹。从健康个体和缺氧诱导的PH患者那里收集了血液样本，用于生物标志物分析。

使用经受慢性缺氧和糖诱导的 PH 啮齿动物模型进一步探索了 ErbB3 的病理功能，其修饰包括腺相关病毒介导的过表达、全身缺失和内皮细胞特异性敲除 ErbB3。此外，本研究还利用原代人PAEC和肺动脉平滑肌细胞来阐明潜在的机制。本研究结果表明，与健康个体相比，从PH患者分离的血清、肺、肺动脉远端和肺动脉内皮细胞中ErbB3表现出显著上调。在PH小鼠模型中，ErbB3过表达刺激缺氧诱导的内皮细胞增殖，加剧肺动脉重塑，增加右心室收缩压，促进右心室肥大。

相反，ErbB3的全身性缺失或内皮细胞特异性敲除产生相反的效果。免疫共沉淀和蛋白质组学分析发现 YB-1（Y-box 结合蛋白 1）是 ErbB3 的下游靶标。ErbB3 诱导 YB-1 核易位导致缺氧诱导因子 1 和 2a 的转录增强。涉及 ErbB3-骨膜蛋白-缺氧诱导因子 1/2a 的正反馈回路被确定为该疾病进展的介质。此外，MM-121 是一种人抗 ErbB3 单克隆抗体，对缺氧诱导的 PH 具有预防和治疗作用。

综上所述，本研究表明，ErbB3是一种新型生物标志物，也是治疗PH的有前途的治疗靶点。本研究为未来研究ErbB3作为治疗靶点的潜力及其在PH发病机制中的作用奠定了基础。ErbB3与YB-1相互作用的鉴定及其在调节缺氧诱导因子中的作用的阐明为驱动PH的分子机制提供了新的见解，并为创新的治疗策略铺平了道路。

引用文献：Bian JS, Chen J, Zhang J, Tan J, Chen Y, Yang X, Li Y, Deng L, Chen R, Nie X. ErbB3 Governs Endothelial Dysfunction in Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension. Circulation. 2024 Jan 12. https://doi.org/ 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067005.