IF 8.1 Molecular Metabolism│节律性长非编码RNA在胰岛β细胞功能中的作用及其调控机制。

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总述：

近年来，越来越多的研究表明生物钟基因在糖尿病和胰岛β细胞功能中发挥重要作用。然而，节律性长非编码RNA（LncRNA）在这一过程中的作用尚不清楚。本研究着重探讨了LncCplx2，一种节律性长非编码RNA，在胰岛β细胞功能中的作用及其调控机制。通过RNA测序和3'末端快速扩增cDNA末端（RACE）-PCR技术在大鼠胰岛β细胞中鉴定了LncCplx2。利用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）和RNA-Scope技术评估了LncCplx2在细胞内的定位。

通过体外和体内实验评估了LncCplx2过表达或敲除对胰岛β细胞功能的影响。同时，应用RNA测序、免疫印迹（WB）、免疫沉淀（IP）、RNA下拉实验和染色质免疫沉淀（ChIP）-PCR技术探索了LncRNA与蛋白质相互作用的调控机制。首先证实LncCplx2是一种保守的核内长非编码RNA，在胰岛中富集，并受到核心钟转录因子BMAL1的调控。在糖尿病胰岛中，LncCplx2的表达降低，并且受到高血糖的抑制。体内和体外实验证明，LncCplx2的缺失显著影响了胰岛β细胞的胰岛素分泌。

此外，LncCplx2敲除小鼠表现出糖尿病的表型，如高血糖和糖耐量受损。值得注意的是，LncCplx2缺陷对昼夜行为有显著影响，包括延长的周期持续时间、降低的运动活动和降低的代谢率。在分子机制上，LncCplx2缺失导致多梳抑制复合体2（PRC2）的核心亚单位EZH2在靶基因启动子上的聚集减少，从而沉默昼夜基因的表达，导致胰岛素分泌和细胞周期基因的相位变化和幅度变化。本研究表明，LncCplx2是一个在昼夜系统中未预料到的转录调节因子，暗示了昼夜节律和葡萄糖稳态之间更为整体的协调机制。LncCplx2通过调节组蛋白H3K4me3的修饰，从而调控对心肌细胞成熟至关重要的基因表达，对心肌细胞成熟过程产生了细致的影响。本研究揭示了Cfp1作为一个调节心肌细胞成熟的重要分子，其功能障碍与心脏疾病密切相关。

引用文献：Wang L, Hu L, Wang X, Geng Z, Wan M, Hao J, Liu H, Fan Y, Xu T, Li Z. Long non-coding RNA LncCplx2 regulates glucose homeostasis and pancreatic β cell function. Mol Metab. 2024 Jan 11:101878.doi: 10.1016/j.molmet.2024.101878