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IF 16.6 Nature communications│Sox9调控选择性剪接及胰岛β细胞的功能

配图

Sox9调控选择性剪接及胰岛β细胞的功能

总述:

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)是一种以胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗为特征的代谢疾病。尽管对T2DM的研究已持续多年,但其背后的分子机制尚未完全明了。在最新研究中,研究人员集中关注了Sox9这一胰腺发育的关键转录调节因子,以及其在成熟的β细胞中的作用。Sox9是一个已知在胰腺发育早期阶段发挥重要作用的转录因子。


然而,Sox9在成熟β细胞中的功能尚不清楚。研究发现,缺失Sox9的啮齿动物模型的β细胞表现出显著的胰岛素分泌缺陷。随着动物的衰老,这些缺陷逐渐加剧,导致葡萄糖耐受不良,这与T2DM患者中观察到的β细胞进行性变性症状类似。为了深入探讨Sox9在人类β细胞中的作用,研究人员对人类胚胎干细胞进行了基因组编辑,以模拟SOX9的缺失。


研究人员观察到,缺乏SOX9β细胞在胰岛素分泌的第一阶段表现出明显的障碍。这表明SOX9在维持人类β细胞功能和胰岛素分泌的正常机制中起着关键作用。进一步的分子机制研究显示,Sox9的缺失不仅影响了胰岛素的分泌,还破坏了β细胞中的选择性剪接过程。研究人员发现,Sox9缺失导致了在β细胞功能中起关键作用的基因产生非功能性同工型的积累。特别是,研究人员注意到富含丝氨酸的剪接因子精氨酸SRSF5的蛋白质编码剪接变体在Sox9缺失的条件下表达降低。SRSF5是已知的主要剪接增强子,调节选择性剪接,对β细胞功能至关重要。


研究提供了新的见解,表明SOX9不仅在胰腺的发育中起作用,而且在成熟β细胞的功能维持中也发挥着至关重要的作用。SOX9通过调节选择性剪接,影响β细胞中多种关键基因的表达,这对于维持胰岛素的正常分泌和β细胞的健康状态至关重要。


引用文献:Puri, S., Maachi, H., Nair, G. et al. Sox9 regulates alternative splicing and pancreatic beta cell function. Nat Commun 15, 588 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-023-44384-8


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