搜索
全国服务热线 020-31100174



IF 16.6 Nature Communications│在早发性帕金森病模型中,星形胶质细胞中溶酶体蛋白水解的破坏促进了中脑类器官蛋白质稳态的失败

配图

在早发性帕金森病模型中,星形胶质细胞中溶酶体蛋白水解的破坏促进了中脑类器官蛋白质稳态的失败

总述:

本研究旨在探讨高级糖基化终产品(AGEs)在早发型帕金森病(PD)中的作用及其与DJ1蛋白功能丧失的关联。研究显示,AGEs的积累与细胞老化有关,可能导致多种尚不明确的疾病过程。PD与多种遗传和环境因素相关,而α-突触核蛋白(α-syn)的突变被认为是PD的主要致病因素。在iPSC衍生的中脑类器官模型中,发现DJ1功能缺失导致溶酶体蛋白水解受损,从而积累AGEs,增加α-syn的磷酸化,并导致蛋白质聚集。PD的细胞死亡主要限于大脑特定区域的特定神经元群体,尤其是黑质的多巴胺能神经元(DNs)。近年来,基因组关联研究越来越多地指出神经胶质细胞相关基因在PD中的作用。研究中发现,缺乏DJ1的小鼠星形胶质细胞显示出加剧的炎症反应和损伤修复受损,表明DJ1在响应氧化应激水平增加时具有保护性作用。通过综合分析发现,DJ1缺失或突变最终导致DN死亡,揭示了星形胶质细胞在PD病理过程中的作用。


通过CRISPR介导的基因组编辑生成了DJ1敲除的iPSC系,并建立了中脑类器官模型(hMIDOs)。这些模型表达了中脑标志物,并产生了TH阳性神经元。在DJ1缺失的hMIDOs中,发现了显著增加的α-syn磷酸化水平和聚集水平,这与PD的特征一致。溶酶体途径在多种自噬形式中发挥重要作用,被认为与α-syn单体和聚集体的处理有关。蛋白质组学分析显示,DJ1缺失导致溶酶体功能受损。在PD患者中,AGEs及其相应的RAGE受体在黑质和皮质中积累,这可能与DJ1功能障碍有关。研究了DJ1功能丧失引起的非细胞自主性神经毒性,发现星形胶质细胞的代谢支持受损,影响了中脑神经元的稳态。


观察到缺乏DJ1的星形胶质细胞表现出促炎表型并累积蛋白质聚集体。此外,研究显示,DJ1功能丧失导致溶酶体受损,从而在星形胶质细胞中积累α-syn。研究揭示了DJ1PD发病过程中的关键作用,表明积累的AGEs可能会损害蛋白质降解和修复系统,最终导致蛋白质稳态失衡。


引用文献:Morrone Parfitt G, Coccia E, Goldman C, Whitney K, Reyes R, Sarrafha L, Nam KH, Sohail S, Jones DR, Crary JF, Ordureau A, Blanchard J, Ahfeldt T. Disruption of lysosomal proteolysis in astrocytes facilitates midbrain organoid proteostasis failure in an early-onset Parkinson's disease model. Nat Commun. 2024 Jan 10;15(1):447. doi: 10.1038/s41467-024-44732-2.



初源云医疗
初源云医疗专注于医学科研版块,业务涵盖细胞基因修饰、病毒包装、合成生物学、单细胞测序、蛋白质组学、基因编辑动物、药品上市后药效研究等科研技术服务和成果转化。 基石启航医疗与香港基石生物、探罕科学研究有限公司、松诺生物及香港科技大学、沈阳医学院等国内外知名机构有着深度合作关系,旨在促进资源共享和技术交流,加速研究成果的转化和应用
资讯与资源
新媒体矩阵
合作伙伴